一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助用药

荷兰医学核算数据分析所的 van Zeijl 现阶段对皮肤癌的（取而代之）特别设计外科疗程来进行了系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人至死于皮肤癌，其存活率仍大幅度增长，现有 IIa-c 期和 III 期病症的 5 年致死率则有 55～80% 和 40～78%，IV 期病症的 1 年致死率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症，疗程仍是外科疗程的基石，但无论如何改进型术式，仅仅采用疗程都很难进一步进一步提高致死率，必需充分能用特别设计外科疗程意左图。

系统靶向外科疗程和免疫疗法已被确认有效，数据分析者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除皮肤癌的系统性 II/III 期医学，以评估（取而代之）特别设计外科疗程对避险皮肤癌的。

特别设计外科疗程

特别设计外科疗程的医学主要集中在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年致死率 ≤ 50% 的 III 期术后的病症，部分医学针对避险 II 期病症或 IV 期病症。外科疗程意左图包括既有疗、免疫外科疗程、诱发、乙型肝炎、效 CTLA-4 免疫、效 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 制剂（参照左图 1）。

左图 1 皮肤癌系统外科疗程的转变

1． 既有疗

尽管催既有率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往性皮肤癌的标准外科疗程方案，中位肉食动物为 5.6～11 月。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步数据分析。

2． 免疫外科疗程

免疫疗法是通过激活病症免疫系统、进一步提高免疫；也来对效白血病，运用作前景良好。由于皮肤癌是免疫原性最强的白血病之一，近数十年该运用作领域数据分析广泛， 1995 年诱发 a（IFNa）被批复用作特别设计外科疗程，2011 年开始免疫检查点制剂随之兴起，这些免疫疗法有更好的催既有率、更长的无病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 诱发

IFNa 外科疗程更早皮肤癌的特性不曾获取确认，FDA 批复 IFNa 用作特别设计外科疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项随机印证 检验（RCT），该检验标示出高口服 IFNa 并不需要缩减无复起因存（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相比之下之下较小（n = 280）且数据分析标示出制剂毒性很强。之后的 RCTs 和其他数据分析都未能确认 IFNa 能缩减远期无移往肉食动物（DMFS）和 OS。

该制剂存在争议的另一个原因就是其严重的毒性依赖性严重增高了病症的肉食动物能量密度。未来数据分析应致力于识别受益于 IFN 外科疗程的亚组人群，以避免无预见人群接受不必要的外科疗程。现有推测聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡型病症的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在来进行或来进行的避险皮肤癌特别设计外科疗程的 III 期医学

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b印证推论性数据分析起点OS, RFS, QoL, 毒性情况下R来进行星期20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹效肿瘤

印证1年高口服重组IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 毒性

情况下

C

来进行星期

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

管控

3 年伊匹效肿瘤

印证

双盲

起点

OS, RFS, QoL, 毒性

情况下

F

来进行星期

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母效肿瘤

印证

1 年高口服重组 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 毒性

情况下

R

来进行星期

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

管控

1 年帕母效肿瘤

印证

双盲

起点

OS, RFS

情况下

R

来进行星期

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹效肿瘤和双盲匹配纳武效肿瘤

印证

1 年纳武效肿瘤和双盲匹配伊匹效肿瘤

起点

OS, RFS

情况下

C

来进行星期

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

印证

双盲

起点

OS, RFS, QoL, 稳定性

情况下

C

来进行星期

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

管控

1 年近拉菲尼或曲美替尼

印证

双盲

起点

OS, RFS, 稳定性

情况下

C

来进行星期

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-来进行，PEG-聚乙二醇既有，IFN-诱发，

OS-总肉食动物，RFS-无复起因存，QoL-肉食动物外科疗程

2) 乙型肝炎

皮肤癌乙型肝炎可诱发会有的免疫催既有以正当移往。皮肤癌巨噬细胞表近类似于的系统性效原，最理想的乙型肝炎是能包含所有系统性效原供效原递呈巨噬细胞（APC）识别并诱发更好的免疫；也。以前效原异质性和诱发的免疫诱发相比之下之下较弱，此时乙型肝炎可能会更好地发挥依赖性。

能用自体巨噬细胞消除的乙型肝炎是典型的个体既有外科疗程，但高纯度这些乙型肝炎耗时很长，这给同种异体乙型肝炎的运用作留下了密闭。既往医学标示出现有的同种异体乙型肝炎的很差，有些甚至可能会有害，而自体乙型肝炎前景良好，2014 年 Wilgenhof 等能用自体大脑皮层状巨噬细胞（DC）外科疗程 III/IV 期术后病症，6.4 年中位随访期之后有 1/3 病症无病肉食动物且超过 50% 的病症存活。

3) 效 CTLA-4 免疫

巨噬细胞毒性 T 巨噬细胞系统性效原 4（CTLA-4）是免疫检查点复合物制剂，CTLA-4 结合 APC 能诱发 T 巨噬细胞功用，进而削弱病症自身的免疫催既有。伊匹效肿瘤可以受阻 CTLA-4 依赖性，促进 T 巨噬细胞重置和增殖。医学医师需要警惕伊匹效肿瘤的副依赖性，最常用的不良催既有包括消既有不良、结肠炎、内分泌系统副催既有（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红肿和重度眩晕。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均标示出伊匹效肿瘤值得注意进一步提高 III-IV 期病症中位 OS，28.5% 的病症结核病获取了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹效肿瘤用作 III 和 IV 期不作切除皮肤癌病症的外科疗程。现有有数项医学仍在来进行，以数据分析相同口服伊匹效肿瘤针对相同依此病症的。

4) 效 PD-1 免疫

程序性至丧命蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞表面会的 T 巨噬细胞共诱发复合物。较长时间组织中 PD-1 与其基团 PD-L1 结合后并不需要诱发过多的免疫；也，确保免疫耐受。皮肤癌巨噬细胞表近 PD-L1 并不需要诱发 T 巨噬细胞重置和增殖，效 PD-1 免疫并不需要受阻这一依赖性。

相比之下伊匹效肿瘤，效 PD-1 免疫的副依赖性较不及起因但毒性十分，主要的副依赖性包括消既有不良、结肠炎、肝炎甚至肺栓塞、内分泌结核病、原发性、肾功用减退以及红肿、瘙痒症等皮肤毒性催既有。

2015 年 EMA 批复效 PD-1 免疫纳武效肿瘤和帕母效肿瘤用作外科疗程不作切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 批复联合运用作纳武效肿瘤和伊匹效肿瘤外科疗程更早皮肤癌。数据分析确认纳武效肿瘤值得注意进一步提高 BRAF 野生型病症的 OS 和 PFS，随后数据分析筹划了数项系统性医学更为效 PD-1 免疫与效 CTLA-4 免疫或 IFNa 的，以及效 PD-1 免疫用作可切除更早皮肤癌病症的，现有检验仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 制剂

分之一 50% 的皮肤癌病症存在 BRAF 变异，变异与日照有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原重置蛋白激酶（MAPK）渠道在巨噬细胞增殖中发挥重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 渠道中游的色氨酸激酶。

数据分析标示出 BRAF 制剂威罗菲尼和近拉菲尼并不需要所致 III-IV 期 BRAF 变异的病症消除排斥的；也，但 6～8 月后病症会再次出现耐药和结核病进展，这种耐药部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 变异（参照左图 2）。

联合运用作 BRAF 制剂和 MEK 制剂并不需要缩减 PFS 和 OS，增加催既有率。常用的制剂副催既有包括关节痛、眩晕、肥大、舒服和消既有不良，BRAF 制剂还能所致肤损害，如红肿、光敏、过多射影，甚至皮肤。

左图 2 BRAF 制剂起因耐药的定律

取而代之特别设计外科疗程

取而代之特别设计外科疗程不仅能提高实质的预后，还能进一步提高疗程切除率和大面积控制率，其并不需要通过监测催既有和术后病理来进行评估，对取而代之特别设计外科疗程不；也的病症可以改用更合适的管控。避险皮肤癌的取而代之特别设计外科疗程还处在以前阶段，以免疫外科疗程居多，包括诱发、效 CTLA-4 免疫、效 PD-1 免疫、BRAF 和 MEK 制剂、T-VEC，系统性医学仍在来进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批复用作外科疗程更早皮肤癌。T-VEC 并不需要在巨噬细胞中脱氧核糖核酸并诱发这些巨噬细胞消除粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落诱发变异（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（取而代之）特别设计外科疗程在更早皮肤癌的良好引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期医学的验证结果，鉴于中期检验推论到的不良事件受到影响病症生活能量密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物能量密度的评估。

核对表征地址

编辑： 汪宇慧